杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥(DMD),又稱(chēng)假肥大肌營(yíng)養(yǎng)不良癥,是一種由X隱形基因突變遺傳病,由編碼肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白的基因發(fā)生改變或突變引起。肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白是正常肌肉功能所必需的一種蛋白質(zhì)。肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白的缺乏導(dǎo)致肌肉無(wú)力、肌肉萎縮、纖維化和炎癥。DMD患者通常在6-13歲進(jìn)入臥床狀態(tài),出行需要依賴(lài)輪椅,其漸進(jìn)性肌肉無(wú)力可能導(dǎo)致與呼吸和心肌相關(guān)的嚴(yán)重醫(yī)學(xué)問(wèn)題。
已獲批的DMD藥物
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目前,DMD仍無(wú)法治愈,但全球已批準(zhǔn)多款治療藥物(詳見(jiàn)下表),包括4款反義寡核苷酸(ASO)療法、1款蛋白質(zhì)修復(fù)療法和1款皮質(zhì)類(lèi)固醇療法。
全球已獲批的DMD療法
來(lái)源:公開(kāi)資料
Translarna是一種蛋白質(zhì)修復(fù)療法,能夠與核糖體相互作用,使核糖體能夠通過(guò)mRNA上的過(guò)早無(wú)義停止信號(hào),允許細(xì)胞產(chǎn)生全長(zhǎng)的功能性蛋白質(zhì),旨在治療肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白基因中無(wú)義突變引起的DMD。
Emflaza是全球獲批治療DMD的首 個(gè)皮質(zhì)類(lèi)固醇藥物,通過(guò)減少炎癥和降低免疫系統(tǒng)的活性起作用。Exondys 51、Vyondys 53等 ASO療法通過(guò)與mRNA前體的特定序列結(jié)合,改變mRNA的剪接過(guò)程,被批準(zhǔn)用于治療特定類(lèi)型的DMD患者。
在研DMD藥物
此外,目前全球還有多款在研DMD療法已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段,詳見(jiàn)下表。其中Vamorolone和SRP-9001已申請(qǐng)上市。
全球部分已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的DMD療法
來(lái)源:公開(kāi)資料
Vamorolone是一款首 創(chuàng)的游離型類(lèi)固醇療法,它結(jié)合的受體與糖皮質(zhì)激素相同但改變了其下游活性,能夠有選擇性地激活類(lèi)固醇的某些信號(hào)通路,且在引發(fā)抗炎癥效果的同時(shí),具潛力避免傳統(tǒng)類(lèi)固醇所帶來(lái)的安全性顧慮與副作用。在關(guān)鍵臨床試驗(yàn)VISION-DMD中,與安慰劑相比,Vamorolone組在治療24周后達(dá)到主要終點(diǎn)——由臥位至站立所需時(shí)間(TTSTAND)與安慰劑組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí),Vamorolone表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性。2022年10月,Vamorolone完成在美國(guó)的新藥上市申請(qǐng),預(yù)計(jì)有望于今年下半年獲批。
SRP-9001是一種基因轉(zhuǎn)移療法,旨在通過(guò)在肌肉組織中靶向產(chǎn)生抗肌萎縮蛋白的功能成分來(lái)解決 DMD 的根本原因。2023年5月,Sarepta Therapeutics宣布FDA咨詢(xún)委員會(huì)專(zhuān)家以8:6的投票結(jié)果支持SRP-9001通過(guò)加速批準(zhǔn)通道上市,治療DMD。
藥物類(lèi)型上,在研DMD療法類(lèi)型多樣,還涉及細(xì)胞療法、多肽寡核苷酸偶聯(lián)物、抗體偶聯(lián)寡核苷酸藥物等。
CAP-1002是一種用于治療晚期DMD的同種異體細(xì)胞療法,已公布的2期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明其可以將上肢骨骼肌功能的功能損失減緩多達(dá)70%。
PGN-EDO51是基于增強(qiáng)遞送寡核苷酸(EDO)平臺(tái)開(kāi)發(fā)而成的一種多肽-寡核苷酸偶聯(lián)物,主要由EDO肽和寡核苷酸組成,其中EDO肽實(shí)現(xiàn)對(duì)寡核苷酸的有效遞送,寡核苷酸則通過(guò)跳躍外顯子51(13%DMD患者的既定治療靶點(diǎn))來(lái)恢復(fù)開(kāi)放閱讀框并產(chǎn)生一個(gè)較小的功能性抗萎縮蛋白以治療DMD。2022年P(guān)GN-EDO51在治療DMD的1期臨床試驗(yàn)中達(dá)到主要終點(diǎn),安全性和耐受性良好。
DYNE-251是針對(duì)攜帶51號(hào)外顯子跳躍突變的DMD患者開(kāi)發(fā)的抗體偶聯(lián)寡核苷酸藥物,由磷酸二酰胺嗎啉寡聚物(PMO)與Fab片段結(jié)合組成。DYNE-251可以靶向結(jié)合目標(biāo)肌肉組織中高度表達(dá)的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1(TfR1),通過(guò)促進(jìn)外顯子的跳躍,使肌肉細(xì)胞產(chǎn)生短且具有功能的肌肉營(yíng)養(yǎng)不良蛋白,從而阻止或逆轉(zhuǎn)疾病的進(jìn)程。
臨床前研究表明,DYNE-251治療可使mxd模型小鼠基因發(fā)生跳躍的能力強(qiáng)勁持久,誘導(dǎo)骨骼肌和心肌中的肌肉營(yíng)養(yǎng)不良蛋白表達(dá)從而減少肌肉損傷、增加肌肉功能。2022年11月,DYNE-251被FDA授予快速通道資格認(rèn)定,用于治療51號(hào)外顯子跳躍突變的DMD患者。
此外,在研治療DMD化學(xué)藥的作用靶點(diǎn)的愈發(fā)多樣。
Givinostat是一種組蛋白去乙?;福℉DAC)抑制劑,通過(guò)改變細(xì)胞中 DNA的三維折疊來(lái)阻止蛋白翻譯的酶。研究發(fā)現(xiàn)DMD患者高于正常水平的HDAC活性可能會(huì)阻止肌肉再生并引發(fā)炎癥。2022年6月,Givinostat治療DMD男孩的3期臨床試驗(yàn)EPIDYS取得陽(yáng)性頂線結(jié)果。
Ifetroban是一種強(qiáng)效和選擇性的血栓素-前列腺素受體(TPr)拮抗劑。Rimeporide是一種鈉/質(zhì)子交換劑第1類(lèi)抑制劑(NHE-1抑制劑)。
多款DMD藥物研發(fā)不順,近期Pamrevlumab 3期臨床失敗
然而,DMD藥物的研發(fā)并不順利。2016年,諾華肌肉生長(zhǎng)抑素靶向療法Bimagrumab(BYM338)治療DMD的3期臨床慘遭失敗。2018年,輝瑞肌肉生長(zhǎng)抑素靶向療法Domagrozumab(PF-06252616)治療DMD的兩項(xiàng)臨床研究終止。2020年10月,Catabasis Pharmaceuticals NF-κB抑制劑Edasalonexent針對(duì)DMD的3期臨床試驗(yàn)PolarisDMD錯(cuò)失主要終點(diǎn)。2021年,輝瑞PF-06939926治療DMD的1b期臨床試驗(yàn)被FDA叫停。
近日,F(xiàn)ibroGen Pamrevlumab治療非臥床杜DMD 3期臨床試驗(yàn)LELANTOS-1也進(jìn)展不順:與基線相比,Pamrevlumab聯(lián)合皮質(zhì)類(lèi)固醇激素治療患者并未在第52周達(dá)到上肢功能2.0(PUL 2.0)評(píng)分改善的主要終點(diǎn)。但Pamrevumab總體上安全性和耐受性良好,治療中出現(xiàn)的不良事件大多為輕度或中度。
Pamrevlumab是一款靶向結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(CTGF)的單克隆抗體。CTGF是纖維化和增生性疾病中重要的生物介質(zhì),研究表明其可調(diào)控多種信號(hào)通路,造成細(xì)胞粘附和遷移、血管生成、肌成纖維細(xì)胞激活、細(xì)胞外基質(zhì)沉積和重塑,共同導(dǎo)致組織重塑和纖維化。Pamrevlumab通過(guò)抑制CTGF活性以治療特發(fā)性肺纖維化(IPF)、局部晚期不可切除胰 腺癌(LAPC)和杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥(DMD),目前針對(duì)這三個(gè)適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)均已進(jìn)入3期臨床。
Pamrevlumab是一款靶向結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(CTGF)的單克隆抗體。CTGF是纖維化和增生性疾病中重要的生物介質(zhì),研究表明其可調(diào)控多種信號(hào)通路,造成細(xì)胞粘附和遷移、血管生成、肌成纖維細(xì)胞激活、細(xì)胞外基質(zhì)沉積和重塑,共同導(dǎo)致組織重塑和纖維化。Pamrevlumab通過(guò)抑制CTGF活性以治療特發(fā)性肺纖維化(IPF)、局部晚期不可切除胰 腺癌(LAPC)和杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥(DMD),目前針對(duì)這三個(gè)適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)均已進(jìn)入3期臨床。
針對(duì)DMD,早期試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示Pamrevlumab可以減緩DMD非臥床青年的肺和心臟功能的下降,甚至改善以及保持他們的上肢表現(xiàn)和強(qiáng)度。此次,Pamrevlumab針對(duì)非臥床DMD患者的3期臨床試驗(yàn)未達(dá)到主要終點(diǎn),不知會(huì)不會(huì)對(duì)CTGF靶向藥的開(kāi)發(fā)造成影響。
Pamrevlumab是進(jìn)展最快的一款CTGF靶向藥,目前全球還有多款在研CTGF靶向藥,如恒瑞醫(yī)藥的SHR-1906、OliX Pharmaceuticals的OLX-10010 、Lemonex公司的LEM-S401。
SHR-1906是國(guó)內(nèi)首 款獲批臨床的國(guó)產(chǎn)CTGF抗體,2021年7月在國(guó)內(nèi)獲批臨床,用于治療IPF。
OLX101A是一種靶向CTGF的RNAi療法,2023年4月OliX Pharmaceuticals宣布其治療增生性疤痕的2a期試驗(yàn)取得積極結(jié)果,在第24周達(dá)到了患者和觀察者疤痕評(píng)估量表(POSAS)評(píng)估的主要觀察終點(diǎn)。
LEM-S401是一款siRNA藥物,研究表明其能夠高度持久地敲低CTGF/CCN-2來(lái)治療皮膚纖維化疾病。
PRS-220是一款吸入性Anticalin蛋白,靶向CTGF,被開(kāi)發(fā)用于治療SARS-CoV-2感染肺纖維化(PASC- PF)。
總 結(jié)
作為一種罕見(jiàn)病,DMD雖然獲批已獲批6款藥物,但該領(lǐng)域還存在很大未滿(mǎn)足的市場(chǎng)需求。目前,越來(lái)越多的藥企瞄準(zhǔn)DMD市場(chǎng),并開(kāi)發(fā)出多款DMD新療法,值得一提的是,首 款DMD基因療法也有望出現(xiàn),SRP-9001已獲得FDA咨詢(xún)委員會(huì)支持。不過(guò),DMD藥物的研發(fā)并不順利,Catabasis于2020年停止了NF-kB抑制劑Edasalonexent的開(kāi)發(fā),F(xiàn)ibroGen的Pamrevlumab在3期臨床試驗(yàn)中未達(dá)到主要終點(diǎn)。
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